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随着免疫研发的快速进展,免疫治疗在后线、二三线甚至是在新辅助治疗中成绩斐然。然而还是有部分患者在免疫治疗中病情进展。虽然免疫耐药机制还在研究阶段,但我们在现有的医疗条件下,也可以通过更换免疫治疗方案,达到柳暗花明又一村的效果!

一. O耐药,换K再次敏感

 

(1)初诊,维莫非尼治疗,出现严重不良反应

一名76岁白人男性患者在确诊结节性黑素瘤后,于2013年12月26日进行局部切除和淋巴结清扫术。然而在2014年1月,患者CT复查发现右颈部出现2个增大的淋巴结,基因检测结果显示为BRAF V00E 突变,因此在2月13日,患者开始接受维莫非尼治疗。用药10天后,患者因严重的不良反应入院治疗,出现发热,高血压,虚弱,黄斑丘疹,心动过速110bpm,全血细胞减少,急性肾损伤等不良反应,经对症治疗后缓解。

 

(2)曲美替尼联合达拉非尼耐药,ipilimumab耐药,nivolumab耐药

随后治疗方案改为曲美替尼(2mg / d)联合达拉非尼(150mg / d)。治疗中途患者还进行了同步放疗,随后继续曲美替尼联合达拉非尼治疗,抗肿瘤反应良好。然而在2014年12月,颈部黑色素瘤复发。2015年2月治疗方案更改为ipilimumab (3mg/kg / 3周),注射4次后,CT复查结果显示右侧颈部出现2个新的高代谢灶,病情继续进展。2015年5月患者开始进行nivolumab (3 mg/kg / 2周)治疗,9个周期后CT结果显示,肺转移灶减少,但脾脏出现多个转移灶,肺门和纵隔淋巴结转移依旧存在。

 

(3)pembrolizumab治疗,大部分肿瘤消失,长期稳定

经免疫组化发现,脾脏转移的黑色素瘤细胞PD-L1表达为40%,,2015年10月再次更改治疗方案为每3周200mg的pembrolizumab治疗。经过8个周期的pembrolizumab治疗后,患者双腿出现非特异性疼痛,行动能力下降。医生分析不能判断患者的症状是否与酗酒诱发的酒精性神经病有关,因此继续K药治疗,并密切监测症状。治疗过程中CT复查发现肺门、纵隔淋巴结转移灶和脾脏转移灶均缓慢消退,肿瘤大小从87.5px下降到67.5px再下降到37.5px,肺部转移灶已然完全消失,K药治疗5个月后,大部分脾脏转移灶消退。截至2018年7月,患者以及接受pembrolizumab治疗33个月,抗肿瘤疗效和耐受性均良好,计划最后再进行射频消融治疗。

 

 

(4)思考

虽然没有更换O/K药的试验数据,但是基于患者肿瘤组织PDL1:40%的表达,研究者将治疗方案更换为K药的免疫治疗,可以作为大家O药耐药后的一点参考。

二. O耐药,联I逆转病情

 

(1)患者1

一名45岁男性患者确诊为皮肤黑色素瘤,3个月后,复查发现多发性骨转移和皮下转移,因此开始O药治疗(3 mg/kg Q2W)同时针对骨转移进行地诺单抗治疗和放疗。然而经过4次的O药注射后,患者出现疼痛加重、呼吸困难、出汗和全身无力。CT检查显示,肺、肝出现多个新的转移灶,骨转移进一步加剧。因此患者开始进行ipilimumab (3 mg/kg) 联合nivolumab (1 mg/kg) 治疗,3周一次。

 

(2)患者2

一名33岁女性在确诊结节性黑色素瘤的21个月后,发现淋巴结转移,随即进行淋巴结清扫术,术后开始放疗和干扰素的辅助治疗。3个月后,患者的肺和肝出现多处转移。因此患者决定使用nivolumab治疗(3 mg/kg Q2W),治疗4次后,患者体感上表现为进行性呼吸困难、背痛和全身虚弱加重,CT上也表明了肺、肝和骨的多处转移灶,病情恶化。随后患者的治疗方案调整为ipilimumab (3 mg/kg) + nivolumab (1 mg/kg)并唑来膦酸治疗。

 

(3)2名患者Nivolumab耐药后,ipilimumab + nivolumab治疗,病情均部分缓解

这2例患者虽然在ipilimumab + nivolumab的治疗初期,症状仍在恶化,乳酸脱氢酶(LDH)、S100钙结合蛋白B (S100B)和c反应蛋白(CRP)持续升高。但是当患者1接受了2次联合用药、患者2接受了3次联合用药后,这些实验室指标迅速下降到正常范围,同时嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的比值增加。两位患者的症状也都有了迅速的缓解,呼吸困难、虚弱和疼痛在几天内完全消失!俩位患者做完4次的免疫联合治疗后,病情已然部分缓解,随后两位患者继续接受nivolumab单药的维持治疗,目前病情持续缓解超过12个月。

 

(4)思考

① 这两名患者一线免疫单药治疗失败后,考虑到没有靶向基因突变,因此继续进行免疫联合治疗,相同处境的患者可以作为参考

② 非常有趣的是,这两名患者的实验室指标变化很相似,一线治疗失败后,LDH、S100B、CRP上升;二线免疫联合治疗后,LDH、S100B、CRP迅速下降,嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的比值增加。由此可见,上述的指标或可作为免疫疗效预测的替代指标。

③ 基于CTLA-4和PD-1抑制剂的联合作用可能依赖于抗CTLA-4介导的对T细胞的动员作用从而发挥PD-1 / PD-L1抑制上调T细胞功能效应,PD-1单药耐药后,尝试PD-1联合CTLA-4不失为一种可行的治疗方案。

 

三. 肺癌双药(O+I)联合控制难治脑转

 

(1)初诊

2017年5月,一名30年烟龄的47岁男子因上肢力量丧失,无法进行简单工作入院就诊。脑部MRI检查显示,左侧颞叶出现病灶,CT显示右肺上叶、纵隔淋巴结、气管后区、右上气管旁区域和肝部均发现病灶。病理活检确诊为非小细胞肺癌,EGFR阴性,ALK无重排,PD-L1 < 1%。患者开始进行脑部立体定向放疗来治疗脑转移灶。

 

(2)nivolumab联合ipilimumab

2017年7月患者入组临床试验(CA209-817),接受nivolumab联合ipilimumab的治疗,在第一次治疗的一周后,患者出现构音困难、失语和右侧偏瘫的症状,脑部MRI显示病灶已经增大到16.8 × 15.1 mm。随即患者开始每8小时注射地塞米松,一周后,观察到症状明显改善,医生们判断大脑病灶假性进展是一种可能性,因此继续进行免疫治疗。6周后,患者脑病灶显著缩小,周围水肿改善降低。

 

 

(3)思考

① 不仅仅是本案例,越来越多的证据表明,免疫治疗可以跨越血脑屏障,在脑转移的治疗中发挥重要作用。

② 对于非小细胞肺癌的脑转移病灶假性进展,鲜有数据报道,本案例提醒了我们遇到这种情况的另一种治疗思路,因为假性进展的正确判断对于患者的预后有着非常重要的影响,如果判断正确,就能采用最佳的治疗方案。

 

四. 展望

 

临床医生和广大患友在遇到免疫耐药时,通常穷思极想,根据患者个人特点制定最佳的后续治疗方案。但是,更重要的担子在广大医药科研人员的肩头。深入探讨PD-1抗体的耐药机制,采取合适手段规避耐药现象的发生,降低耐药现象发生频率,消除耐药的不良影响等,未来的道路阻且长,不过我们坚信终会有研究突破的一天。

 

参考文献:

1.Lung brain metastasis pseudoprogression after nivolumab and ipilimumab combination treatment

2. Nivolumab to pembrolizumab switch induced a durable melanoma response

3. Fulminant response to combined checkpoint inhibition with ipilimumab plus nivolumab after failure of nivolumab monotherapy in metastatic melanoma

 

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