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首页 - PD-1话题 - PD-1用药时机大有讲究:术前明显优于术后,越早越好?

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2014年9月,PD-1抗体在欧美上市,短短四年之后,PD-1已经被批准用于十几种癌症的治疗,适应症也逐渐从晚期患者的末线方案前移到首选方案,再到中期患者手术后的辅助治疗。

目前,越来越多的研究已经集中到了将PD-1抗体用于早期患者手术前的新辅助治疗,详见:PD-1抗癌新时尚:PD-1抗癌新时尚:术前新辅助,病理缓解率80%

将PD-1抗体提前到手术前使用,小规模数据很亮眼,但是部分病友和外科医生还是疑虑重重,他们主要的顾虑是:

● PD-1起效慢,万一没起效,早期的病人拖成了中期,中期的病人拖成了晚期,推迟了手术,耽误了治疗,岂不是“偷鸡不成蚀把米”?

● PD-1是一种免疫治疗,病人接受了PD-1抗体治疗后,会不会妨碍开刀,这类病人手术当中的难度会不会增加,手术并发症会不会增加?

正是有这么多顾虑,因此不少病友和医生推崇另外一个思路:何必着急手术前就用PD-1呢,等手术做完,身体恢复以后,再用PD-1辅助治疗来巩固,不照样可以么?就差这两三个月、甚至一两个月时间,疗效会有很大差异?!

那么,对于早期癌症病友,手术前还是手术后使用PD-1抗体,到底有没有疗效上的差异?

近期有两篇重磅研究,初步给出了答案。

注意:目前只是小规模临床数据,仅供大家参考。

 

1

恶性黑色素瘤

术前用,缓解率70%,大幅提高生存期

2018年11月,《Nature Medicine》杂志发表了一个II期临床试验,在III期恶性黑色瘤患者中,对比手术前使用双免疫治疗(PD1联合伊匹木单抗)VS手术后使用双免疫治疗的疗效。该临床试验入组了20名患者,1:1分组——一组患者在手术前接受2个疗程的双免疫治疗(一个疗程是3周),然后再开刀,开完刀后12周开始再用2个疗程的双免疫治疗巩固;另外一组患者,先开刀,开完后6周开始接受4个疗程的双免疫治疗进行巩固。

结果显示:手术前先安排2个疗程双免疫治疗的病友,均成功接受了手术,并未导致手术延期或者额外增加手术并发症。10名患者,有9人可以评估手术前使用双免疫治疗的疗效:7名患者达到了明显的病理学缓解,其中3名患者手术后的标本中已经没有有活性的癌细胞,也就是说达到了病理学完全缓解,另外3名患者手术后的标本中超过90%的癌细胞已经没有活性。

更重要的数据是术后复发率和生存数据。手术前就接受免疫治疗的10名患者,截至目前只有2人复发;而手术后才接受免疫治疗的10名患者,截止目前已经有4人复发。从生存曲线上看,手术前使用免疫治疗这一组也占上风,不过由于样本量小,无法得出确切的结论。

 

 

2

脑胶质瘤

术前 VS 术后用K药,生存期翻倍

2019年2月,《Nature Medicine》杂志再次报道了一项在脑胶质瘤中进行的类似的小规模临床试验。35名患者分成两组,一组16名患者在手术前接受PD-1抗体K药治疗,另外一组19名患者在手术后接受K药治疗。

结果显示:手术前接受K药治疗,总生存期明显更长——中位总生存期分别是417天和228天,几乎翻倍。具体数据如下:

 

 

那么,为什么同样的药物,同样的剂量,同样的用药间隔,一个是手术前使用,一个是手术后使用,会有这么大疗效乃至生存期上的差异呢?

两项研究的专家,不约而同地给出了类似的解释:对于可手术的患者,病人总的肿瘤负荷并不大,也就是说身体里的肿瘤并不是很大很多,不存在由于肿瘤太大太多把免疫系统压垮,免疫治疗无法发挥疗效的情况。那么,在这种前提下,在手术前手术免疫治疗,PD-1抗体激活免疫系统攻击癌细胞,死亡的癌细胞会释放抗原,进一步刺激免疫系统的活性,产生更多肿瘤特异性的免疫细胞,从而发起更猛烈的攻击——打一个比方,这就好比用一个火柴去点燃两堆大小不一样的柴火。一堆柴火比较集中且量较多,火柴一点,立刻全部着了起来,成了一个大火堆;另外一堆柴火,相当于是手术后、病人身体里的癌细胞,总量很少了(因为手术已经把肉眼可见的肿瘤全部切干净)、而且分散在各地(残留在身体的少量癌细胞,可能分散的很远),火柴拿来一点,好不容易把其中一根柴火点燃,但是无法蔓延到其他柴火那里去,很难成片。

两项研究,均检测了患者用药后外周血中肿瘤特异性免疫细胞的数量和种类,手术前使用免疫治疗这一组,外周血中能攻击癌组织的肿瘤特异性免疫细胞明显数量更多、种类更丰富。因此,上述两项小规模研究,不仅初步证实了手术前使用PD-1的安全性和可行性,同时初步证实了优越性。更大规模的临床试验,目前正在国外如火如荼地进行中。

 

参考文献:

1. Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes asurvival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrentglioblastoma.Nat Med. 2019 Feb 11. doi:10.1038/s41591-018-0337-7

2. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumabin macroscopic stage III melanoma. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0198-0

 

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本文由来源 兰田医生,由 小D 整理编辑!

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