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首页 - PD-1话题 - 优秀: 中国人自己的TMB检测, 成功预测PD-1药物疗效!

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免疫治疗已成为继手术治疗、放射治疗、化疗药物治疗及靶向治疗之后的第五大肿瘤治疗疗法。

其实大家所熟知的免疫治疗,也并不是万能!在大多数的晚期实体肿瘤中, PD-1抗体单独使用的有效率约为20%,甚至更低。

为了提高PD-1抑制剂的有效率,科学家们是卯足了劲,尝试各种搭配组合,或寻找各种标记物来提高PD-1抑制剂的效果。

在搭配方面:放疗、化疗、抗血管抑制剂、IDO抑制剂、CTLA-4抑制剂、甚至是靶向药物都能成为PD1抑制剂的配菜!

在标记物方面:发现了PD-L1、TIL、TMB、MSI、POLE等等蛋白与基因标记,精准筛选并提高了PD-1抑制剂的效率。而今天我们来聊聊TMB这个标记物!

 

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回顾TMB

 

TMB,肿瘤突变负荷,它的含义为:单位基因长度中被检测出的基因突变个数。理论上,携带基因突变越多的癌症患者(高TMB患者),癌细胞产生的新抗原越多,就与正常细胞越不一样,被免疫细胞识别的可能性更高,更有可能从中获益。

 

现在看起来很理所应当的理论,都是科学家历经千辛万苦得来的。

2014年,科学家分析了CTLA-4抗体治疗患者的全外显子测序(WES)数据,发现了TMB与治疗效果之间的关系[1]。这也是TMB首次邂逅免疫治疗。

2015年,科学家再次通过WES分析了PD-1抗体治疗的肺癌患者,发现高TMB与临床效果呈正相关,其结果发表于顶级杂志《科学》上[2]

2016年,回顾分析CheckMate026临床试验的WES数据,发现高TMB患者,接受PD-1抑制剂治疗后,临床获益显著优于化疗[3]。TMB这才引起了全世界的关注!

至此,医学界认为TMB可能是预测免疫治疗效果的优秀标志物。但也存在问题,细心的读者应该发现,这三个研究都是基于WES的数据,而WES检测费用高高在上,土豪才能用得起。

好在科学家们的不懈努力,他们用PANEL测序(多基因测序)替代WES测序,将费用大大降低,而且分析得到的TMB的与WES分析得到的TMB有高度的关联性[4]

2018年,PANEL检测TMB的前瞻性研究数据出炉, CheckMate227与CheckMate568同时证明TMB≥10的晚期非小细胞肺癌患者接受免疫疗法效果更佳[5]

正是基于这两个研究成果,TMB检测被列入2019.v1版NCCN指南推荐。从此TMB开启“网红模式”,患者都跃跃欲试,想成为那个“幸运”的人!

 

 

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国内TMB现状

 

国外开花,国内香!大洋彼岸的研究成果被国内疯狂模仿,一时间数计百计的基因公司都推出了自己的PANEL检测产品,用来指导抗PD-1/PD-L1药物的使用。

虽然,TMB检测已被列入NCCN指南,但既往研究大多基于欧美人群,他们的TMB高低划分标准可能不适用我国患者人群。TMB人群分布、疗效预测等问题,均有待更多国人自己的研究来验证与解答。此外,国内各家公司各自为证,检测的基因数不同,TMB划分标准不同或没有标准,技术流程和分析也各有不同,不能直接套用老美的标准。自家的PANEL测序能否替代WES测序也是亟需解决的问题。

 

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重磅临床试验研究

证实TMB在中国人免疫治疗中疗效预测价值

 

近日,Clinical Cancer Research (CCR,IF=10.20)期刊发表了首个中国肺癌人群免疫药物临床试验大样本研究[6]。该研究由中山大学附属肿瘤医院张力教授团队世和基因合作完成,是迄今基于中国肺癌人群免疫药物临床试验的最大样本量研究。

研究团队基于78例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)病例,使用世和基因大Panel及WES检测TMB,Panel TMB与WES TMB检测高度匹配。该研究将TMB值位于人群前1/3的划分为TMB-H人群,Panel与WES方法测量的TMB均可有效预测免疫药物疗效,证实了世和基因大Panel检测TMB的准确性,以及中国肺癌人群中TMB作为免疫治疗疗效预测标记物的普适性。

我们来看数据,Panel TMB与WES TMB呈高度对应关系,显示世和基因大Panel探针具有足够代表性,可以替代WES,准确计算TMB(图1)。

 

图1.  WES和世和基因大Panel检测TMB结果高度一致

 

将前1/3高TMB患者定义为TMB-H人群时,Panel/WES两种方法检测下的TMB-H人群,与TMB-L人群相比,持续响应率(DCB)均显著更长(Panel 46.2% vs 18.4%;WES 44.0% vs 18.8%),图2。

 

图2.  WES和Panel定义的TMB-H人群临床获益率均显著优于TMB-L组

 

在PFS上,Panel/WES两种方法检测下的TMB-H人群有显著获益,PFS分别达130天与116.5天,而TMB-L人群为别为60.5天与60天(图3)。结果不仅验证了TMB作为疗效预测标记物在中国肺癌患者中同样有效,更证明了世和基因大Panel检测TMB对于免疫药物疗效预测作用等同于WES。

 

图3 .WES(A)和世和基因大Panel(B)定义的TMB-H人群PFS均显著延长

 

本研究不仅证实了世和基因大Panel检测TMB的准确性,以及中国肺癌人群中TMB作为免疫治疗疗效预测标记物的普适性。同时也揭示了其他的基因突变可能带来的不良预后(图4)。

 

图4 与免疫治疗反应相关的基因突变

 

本研究是迄今为止,最大样本量的中国肺癌人群免疫药物的临床试验。该研究系统性验证了世和基因大Panel TMB在中国肺癌人群免疫药物治疗中的预测价值。此外,更发现多个新的免疫药物疗效标记物。希望在不远的未来,能有更多此类国内转化的数据,这样才能推动国内医学领域的进步,才能更好指导国人患者的免疫治疗。

 

参考资料:

1. Snyder A, Makarov V, MerghoubT, et al. Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma[J].The New England Journal of Medicine, 2014, 371(23): 2189-2199.

2. Rizvi N A, Hellmann M D, SnyderA, et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade innon–small cell lung cancer[J]. Science, 2015, 348(6230): 124-128.

3. Carbone D P, Reck M, Pazares L,et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non–Small-Cell LungCancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2017, 376(25): 2415-2426.

4. Chalmers Z R, Connelly C F,Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals thelandscape of tumor mutational burden[J]. Genome Medicine, 2017, 9(1).

5. Hellmann M D, Ciuleanu T,Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High TumorMutational Burden[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(22):2093-2104.

6. Wenfeng Fang, et al. CCR. DOI:10.1158/ 1078-0432. CCR-19-0585

 

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