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PDL1单抗来袭,中国免疫风暴再起

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在短短半年时间里,四个PD1单抗先后在国内上市,开启了中国免疫治疗的崭新时代。然而不止,PD1单抗群雄逐鹿的混战中即将迎来新的风暴----PDL1单抗的到来。自2018年12月,阿斯利康传来喜讯,首个在中国申请上市的PDL1单抗已经获得CDE受理。数日前,再次传来罗氏PDL1单抗上市受理的消息。正如小编之前的多次报道,PD1和PDL1单抗虽同道但仍有不同。混战中谁主英雄,令人期待。当然,当前离上市、能购买到还距离很长一段时间,但是目前港澳也都可以使用到。那今天让我们先了解一下PDL1单抗的一些治疗特色。

 

I药及T药已在上市队列,申请适应症很不同

 

2018年12月26日,CDE承办阿斯利康durvalumab(Imfinzi,I药)的上市申请,durvalumab成为首个在国内申请上市的PD-L1单抗,“太平洋风暴”即将来袭。这也是成为继BMS和MSD后第3家在中国提交PD-1/PD-L1上市申请的外资药企。

 

 

好事成双,2019年2月25日,罗氏向国家药品监督管理局(NMPA)递交的atezolimumab(Tecentriq,T药)上市申请已经受理,适应症暂未知,T药成为继I药之后,国内第2款申请上市的PD-L1抗体。

 

 

几种免疫药物上市申请的癌种并不相同,且即使同一癌种,具体的使用人群也不尽然一样,展示了免疫药物各自的药物风采。

 

 

IMFINZI(durvalumab),简称I药

 

 

1. I药接力III期肺癌放化后维持,PFS翻两倍,进展或死亡发生时间延长一年!

I药最经典的研究非PACIFIC莫属,在这III期随机全球试验中,durvalumab作为维持治疗成功让III期不可手术肺癌患者长久获益,获得FDA批准相应适应症。为免疫在肺癌的应用打出一片新天地。

试验入组了709例III期不可切除的NSCLC患者,在接受≥2疗程的含铂同步放化疗后,分别接受durvalumab 10mg/kg两周一次或安慰剂维持治疗。接受Durvalumab维持治疗组PFS达到16.8个月,安慰剂组仅5.6个月,延长了11.2个月!

 

 

有效率ORR:Durvalumab组为28.4%,安慰剂组是16%。durvalumab组的中位OS明显比安慰剂组更长(未达到 vs 28.7个月,P=0.0025),并且在各亚组都有优势。durvalumab组发生死亡或远处转移的中位时间较安慰剂组延长了近一倍(28.3个月vs16.2个月)。重点是,对于严重影响预后的脑转移发生率,durvalumab组比安慰剂低(6.3% vs 11.8%),durvalumab明显降低了长期高风险转移灶的发生。另外,durvalumab出现二次进展或死亡的时间比安慰剂组长(28.3个月vs17.1个月)。

 

 

2. I药单药勇拼肺癌三线,35.5%有效率亮眼!

在ARCTRIC研究中,Durvalumab作为晚期非小细胞肺癌的三线或更晚治疗方案与标准治疗进行比较。在A亚组(PDL1≥25%)患者中,Durva单药与标准治疗组的中位OS分别为11.7和6.8个月,HR:0.63。中位PFS分别为3.8个月和2.2个月(HR:0.71),Durva单药和Soc组ORR分别为35.5%和12.5%。 3级以上不良反应,45.2%:66.7%。非常有力的三线疗效!

 

 

3.  I药单药三线治疗EGFR/ALK靶药耐药患者,亦可获益

在ATLANTIC试验中,Durvalumab作为晚期非小细胞肺癌的三线或更晚治疗方案,研究分为三队列:①EGFR/ALK阳性,PDL1≥25%;②EGFR/ALK阴性,PDL1表达不限;③EGFR/ALK阴性,PDL1≥90%。结果显示,队列二的ORR16.4%,队列三ORR可以高达30.9%。在EGFR/ALK+的患者群中,PDL1阳性的患者在后线治疗也有12.2%的有效率。为EGFR耐药免疫使用增添一抹亮色。

 

 

4.联合风彩不减:I药联合tremelimumab肺癌二线有效率35.1%,联合紫杉醇后线控制率71%!

Tremelimumab为阿斯利康同步研发的CTLA4单抗,通过PDL1与CTLA4的强强联合,Study006研究中二线治疗晚期非鳞状NSCLC的总体ORR为18.8%,PDL1≥25%的ORR为35.1%(低表达人群为11.8%),PFS为7.1m,12个月OS率为71.6%(低表达人群为47.3%)。

另一ABOUND.2L研究中,纳入经2/3线治疗进展的晚期NSCLC患者,接受durva+白蛋白紫杉醇治疗。中位PFS为4.5(3.4-5.8)个月,ORR为27%(1例CR),DCR达到71%,中位OS(7.3-NE)还未达到。

 

5. I药单药后线治疗尿路上皮癌后线有效率27.6%,FDA获批适应症!

Study1108试验中,Durvalumab治疗既往含铂治疗失败晚期尿路上皮癌患者,整体有效率是17%,PDL1高表达(≥25%)患者的有效率高达27.6%。是所有免疫药物中数据最高。也迅速获得FDA批准。

 

 

6. I药联合PARP抑制剂,未来可期的王牌组合

PARP抑制剂通过抑制DNA的修复增加基因的紊乱程度而诱导凋亡,潜在增加了肿瘤的异常基因的累积及异型蛋白的表达,增加免疫疗效。PARP+PDL1也成为了众多企业非常看好的组合。目前战绩也是满满。

乳腺癌:在 MEDIOLAⅡ期试验中,纳入BRCA突变的患者既往可以接受过蒽环类和/或紫杉醇类治疗。前4周,患者接受奥拉帕尼单药治疗;随后患者接受奥拉帕尼联合durva。12周的疾病控制率为80%,28周的有效率为63%。

晚期妇瘤:在2017年的JCO杂志中,报道了一项小规模临床研究。研究收录了26例晚期妇科肿瘤患者(卵巢癌、三阴乳癌、宫颈癌、子宫癌),其中73%的患者属于卵巢癌。这些患者随机接受了两种联合方案:durvalumab 1,500mg Q4W + olaparib 300 mg 2次/d, 或 西地尼布20 mg, 5 天用药+2天休息。结果显示,durvalumab + olaparib治疗组的的有效率为17%,疾病控制率83%。Durvalumab+cediranib的有效率为50%,疾病控制率为75%。疗效与PD-L1表达水平无关。

卵巢癌:在2018SGO大会上,MEDIOLA的II期临床研究展示了durvalumab+奥拉帕尼治疗铂类敏感复发的BRCA突变晚期卵巢癌的临床数据。有效率为72%(23/32),其中6名患者达到完全缓解,17名患者达到部分缓解。另有3名患者病情稳定,整体疾病控制率为81%。

前列腺癌:Durvalumab联合奥拉帕尼治疗恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗耐药的去势抵抗性前列腺癌,17名患者中有9名(53%)PSA下降≥50%;总体中位PFS为16.1个月,12个月的PFS率51.5%;DNA损伤修复基因(DDR)突变患者中位PFS为16.1个月,12个月PFS率为83.3%,没有携带突变的患者12个月PFS率为36.4%。

 

Tecentriq(atezolizumab),简称T药

 

 

阿特珠单抗(atezolimumab,T药)获批适应症遍及各癌种,并且近期在肺癌中又有三项适应症获得FDA受理审评,前途可期。

 

 

1. T药联合化疗成为肺癌一线特色进展,小细胞肺癌亦可获益

先重点介绍下T药在晚期NSCLC中的数据,初治的大型研究较多,下表逐一列举。可以看出,无论是在鳞状或非鳞状,T药联合化疗都有获益优势。是免疫药物联合化疗的经典范例!甚至产生了联合化疗联合贝伐单抗的四药方案。

 

 

小细胞肺癌方面,IMpower133试验中T药+依托泊苷+卡铂一线治疗的中位OS比安慰剂显著延长了2个月(12.3m vs 10.3m)。1年OS率为atezolizumab组51.7%,安慰剂组38.2%。 atezolizumab组的中位PFS较明显安慰剂组延长了0.9m(5.2m vs 4.3m)。该适应症也获得最新美国NCCN指南推荐。

 

2. T药联合白蛋白紫杉醇用于三阴乳腺癌获胜,解决乳癌一大难题

IMpassion1303期研究入组902例未经治疗的转移性三阴性乳腺癌患者按1∶1随机分配接受白蛋白结合型紫杉醇+阿特珠单抗(451例)或安慰剂(451例)治疗。中位PFS,T药组延长了1.7个月,进展或死亡风险减少20%。PD-L1阳性肿瘤患者的中位PFS为T药7.5 vs 5.0个月,进展或死亡风险减少38%。中位OS为T药21.3 vs 安慰剂17.6个月。PD-L1阳性患者的中位总生存为25.0 vs 15.5个月。

 

3. T药联合贝伐单抗成就免疫联合经典方案

抗血管属性的贝伐单抗可以调节免疫微环境,增加免疫治疗的疗效。这一高效低毒的联合方案已经在多个癌种中获得成功。也得到FDA优先审批之权。

肝细胞肝癌:2018ASCO上,一项采用阿特朱单抗 1200mg+贝伐单抗 15mg/kg,每3周一次的治疗晚期初治肝细胞肝癌患者的临床研究显示,23名可有效评估的参与者中,有15名患者出现缓解,有效率65%。

肾细胞肾癌:Atezolizumab联合贝伐珠单抗一线治疗转移性肾细胞癌(IMmotion151试验),PFS为11.2个月。

通过小编的历数,不知道大家对这两类药物有没有初步的印象了呢?群药相争,最终实践将出真知,愿更多的药物来袭,天下有癌,但均可有药。

 

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