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饿“晕”癌王! 全球首个阻止血管生成的抗癌药, 让免疫治疗都久攻不下的脑癌患者获益

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天才的大脑,敏锐的智慧,能让大师与明枪暗箭口诛笔伐斗争终生。但外敌攻不破的东西,往往是会从内部被攻破的,特洛伊城如此,李敖也如此。脑瘤,让一生桀骜不驯的大师驾鹤西去了。

据说李敖从被确诊到离世不过一年,这倒是符合绝大多数人的固有印象——脑子里长瘤,肯定要命啊。但这种固有印象并不太符合事实,因为颅脑肿瘤其实是一种良性偏多的肿瘤,在美国,恶性脑瘤只占全部脑瘤发病的三分之一[1]

 

其实颅脑肿瘤整体的五年生存率达到35%,在美国与胃癌基本相当

(图片来源:麻省理工学院)

 

但恶性脑瘤里面却有一半,属于一种凶残程度胜过“癌中之王”胰腺癌的癌症——胶质母细胞瘤(Glioblastoma)。要是给形形色色的癌症搞个金庸武侠世界那样的战力排名,它大概就是癌症当中的扫地僧吧。

敌人越强大,就越有了解的必要,知己知彼,才能百战百胜嘛。本文就带各位仔细解读一下胶质母细胞瘤的“杀手档案”吧。

 

不是“世外高人”,是真·癌中之王

 

看一种癌症有多致命,当然要看生存率数据。胰腺癌8%的五年生存率已经够吓人了,但比起胶质母细胞瘤,它还得往后站站——5年生存率5.6%,恶性肿瘤中最低的数字,冰冷而恐怖[1]

 

当然,这个生存率是按照癌症的组织学分类进行的

 

要不是因为胶质母细胞瘤的发病率偏低,属于罕见癌症的范畴,“癌中之王”的名号早就易主了。但是,胶质母细胞瘤是一种发病风险随年龄增长而升高的疾病,随着全球人口老龄化,它可能很快就不再罕见了。

患者被确诊胶质母细胞瘤之后的生存期,一般只有13-15个月[2],生存超过10年的患者只有不到1%。这已经够残酷了,但胶质母细胞瘤还有同样无情的一面:患者想要有尊严有质量地活过余生,几乎是一件不可能完成的任务。

大脑,这个控制各种重要功能的中枢里面多了个肿瘤,影响不明显才是怪事。麻木无力、不能视物、情绪异常、记忆减退甚至是癫痫[3],这些症状里面挑出一个都会严重影响生活,别说一起出现了。

而且这种负担,还不止会压到患者身上。随着病情进展,患者多数生活会无法自理,需要他人来照料,情绪和性格改变这些症状的影响,还很可能对患者和护理者雪上加霜,导致“一人患病,拖垮一家”。

 

照料患者是义务,但义务也会很痛苦

(图片来源:哈佛大学)

 

冷酷无情的杀手,按说应该是天怒人怨,人人喊打才对。但面对胶质母细胞瘤,整个医学界都有一种“有心杀贼,无力回天”的感觉。这又是怎么一回事呢?

 

难攻不落之城

 

医学界对抗胶质母细胞瘤,多年来一直是以手术切除为主,再结合放疗和化疗的综合治疗模式[4]。但胶质母细胞瘤要是这么好对付,患者的5年生存率,就不会一直停在触目 惊心的5%了。

手术刀毕竟杀不尽每一个癌细胞,几乎所有的胶质母细胞瘤患者,在手术和综合治疗后都会复发[5]。别的癌症复发,换个化疗方案也许能再战,但化疗药物面对胶质母细胞瘤,简直是屡战屡败。

通过血脑屏障、穿透致密的细胞外基质到达肿瘤部位,对化疗药物就是巨大的挑战[6-7],而且胶质母细胞瘤的癌细胞,天生还有各种抵抗治疗的机制,比如专门把化疗药排出细胞外,不让化疗药起效的蛋白等。

因此直到今天,能用到胶质母细胞瘤中的化疗药,也只有替莫唑胺、洛莫司汀等寥寥几种[3],看着都寒酸。就连大红大紫的免疫治疗,在胶质母细胞瘤的治疗上也是连连碰壁。

 

想打倒胶质母细胞瘤,要对付的可远远不止癌细胞

(图片来源:Nature Review Clinical Oncology)

 

胶质母细胞瘤是典型的“冷肿瘤”,肿瘤微环境里存在很强的免疫抑制状态,免疫细胞难以浸润,即使得到激活,抗肿瘤的免疫反应也不强。不管是PD-1/L1抑制剂、CAR-T疗法、肿瘤疫苗还是溶瘤病毒,都没交出什么亮眼的成果[8]

跟肺癌这种治疗有手术、化疗、放疗、靶向、免疫一堆选择,都快凑齐灭霸宝石的癌种相比,胶质母细胞瘤的治疗,还基本停留在手术+放化疗三驾马车的时代……等等,这句话似乎有点儿不严谨,因为有一种靶向药可以用呢。

这种靶向药,就是故事相当精彩的贝伐珠单抗(安维汀),它在2017年获得了FDA的完全批准,用于复发性胶质母细胞瘤的治疗。安维汀是靠着什么,成为了胶质母细胞瘤靶向治疗的“独苗”呢?

 

难攻不落之城,总归会被攻克的

(图片来源:明尼苏达大学)

 

小胜利背后的大学问

 

精准打击的靶向治疗,当然早就被医生们想到用来对付胶质母细胞瘤了,但想到不等于能做到。想要精确打击,就需要精确制导的目标,还有可用的弹药。

著名的癌症基因组图谱计划(TCGA)在2006年启动,选中的头一个目标就是胶质母细胞瘤,但分析结果却让人失望——胶质母细胞瘤的核心信号通路和基因表达,多数还不能靶向治疗[9-10]

少数可用的靶点,治疗探索也不顺利,比如靶向EGFR治疗胶质母细胞瘤就栽了不少跟头[11]。不过,安维汀在美国获批上市后不久,就有人提出用它来进攻胶质母细胞瘤,并且还在临床上取得了不错的初步效果[12]

安维汀见效的原因并不复杂:胶质母细胞瘤有着极强的生成新血管的能力,而安维汀靶向的目标VEGF,正是血管生成过程中的关键调控分子[13]

 

原理不复杂的事儿有很多,但见效可不那么容易

(图片来源:《新英格兰医学杂志》)

 

2009年,基于两项II期临床试验中20-25%的客观缓解率(ORR),FDA有条件地批准了安维汀在复发性胶质母细胞瘤中的应用[14]。这也反映了当时临床上对新疗法的需求有多迫切,让素来铁面的FDA不等III期试验,就亮了绿灯。

安维汀的获批,打破了复发性胶质母细胞瘤靶向治疗的僵局,给很多无药可救的患者带来了新的选择。当然安维汀并没有止步于此,获批不久之后,联合治疗试验就上马了。

2011年启动的EORTC 26101试验,就给安维汀配上了胶质母细胞瘤中常用的二线化疗药洛莫司汀当搭档。总体生存期(OS)是试验的主要终点,但无进展生存期(PFS)、患者生活质量和神经认知功能等许多指标也在考量之内。

 

脑瘤治疗的临床试验,往往要有五六项次要终点

(图片来源:National Ovarian Cancer Coalition)

 

试验结果显示,安维汀+洛莫司汀的联合治疗组,患者9.1个月的OS并没有比洛莫司汀单独治疗的8.6个月显著延长,但在次要终点之一的PFS上,联合治疗的4.2个月却明显高过洛莫司汀的1.5个月[16]

根据延长PFS的效果,FDA在2017年正式全面批准联合方案,用于复发性胶质母细胞瘤的治疗。这有点类似靶向EGFR的一代药物在肺癌治疗中的情况,当治疗难度大时,延缓病情进展让患者获益,就已经相当不易啦。

联合治疗在延长PFS的同时,没有以患者的生活质量和认知功能下降为代价。而从糖皮质激素的用量来看,联合治疗组51.0%的患者用量至少可以减少50%,23.1%可以停止使用,而单药治疗组分别为25.7%和12.2%[16]

这些数字在临床医生的眼中可很有价值,因为医生们往往需要动用糖皮质激素,来给胶质母细胞瘤患者缓解症状,激素用得少了,说明患者的症状在安维汀加入之后,被控制得更好了,生活质量能更长时间保持相对的稳定。

 

稳定住质量,对胶质母细胞瘤的治疗就不容易了,总比手术强

(图片来源:美国癌症协会)

 

对于复发性胶质母细胞瘤患者来说,保持无进展生存期的生活质量和认知能力至关重要。面对这种久攻不破的极恶性肿瘤,如何让患者在家属的陪伴下,获得更有尊严,更少痛苦的生存是临床医生最关注的点之一。

延缓病情进展,保持生活质量,两大优势让安维汀+洛莫司汀的联合治疗方案,被列入了美国NCCN、欧洲EANO/ESMO等多个权威的胶质母细胞瘤治疗指南,作为复发性胶质母细胞瘤患者的常用,甚至是首选疗法[17]

当然,这种小胜利还不意味着安维汀会就此止步,尤其是在免疫治疗、抗体偶联药物等全新治疗选择涌现的今天,经典的安维汀也许还能亮出意想不到的良好效果,这就有待临床探索的进一步深化了。

努力不一定成功,但不努力一定会失败的,最致命的脑瘤总有一天会被攻克,有安维汀这样的前赴,才能让后继者站在巨人的肩膀上闯出未来啊。

 

参考资料:

1. Ostrom Q T, Gittleman H, Truitt G, et al. CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2011–2015[J]. Neuro-oncology, 2018, 20(suppl_4): iv1-iv86.

2. Stupp R, Brada M, Van Den Bent M J, et al. High-grade glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology, 2014, 25(suppl_3): iii93-iii101.

3. Alexander B M, Cloughesy T F. Adult glioblastoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(21): 2402-2409.

4. Yabroff K R, Harlan L, Zeruto C, et al. Patterns of care and survival for patients with glioblastoma multiforme diagnosed during 2006[J]. Neuro-oncology, 2012, 14(3): 351-359.

5. Geraldo L H M, Garcia C, Da Fonseca A C C, et al. Glioblastoma Therapy in the Age of Molecular Medicine[J]. Trends in Cancer, 2019, 5(1): 46-65.

6. Aldape K, Brindle K M, Chesler L, et al. Challenges to curing primary brain tumours[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2019.

7. Shergalis A, Bankhead A, Luesakul U, et al. Current challenges and opportunities in treating glioblastoma[J]. Pharmacological Reviews, 2018, 70(3): 412-445.

8. Lim M, Xia Y, Bettegowda C, et al. Current state of immunotherapy for glioblastoma[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(7): 422-442.

9. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways[J]. Nature, 2008, 455(7216): 1061.

10. Brennan C W, Verhaak R G W, McKenna A, et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma[J]. Cell, 2013, 155(2): 462-477.

11. Touat M, Idbaih A, Sanson M, et al. Glioblastoma targeted therapy: updated approaches from recent biological insights[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(7): 1457-1472.

12. Kim M M, Umemura Y, Leung D. Bevacizumab and glioblastoma: Past, present, and future directions[J]. The Cancer Journal, 2018, 24(4): 180-186.

13. Das S, Marsden P A. Angiogenesis in glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 369(16): 1561-1563.

14. Cohen M H, Shen Y L, Keegan P, et al. FDA drug approval summary: bevacizumab (Avastin®) as treatment of recurrent glioblastoma multiforme[J]. The Oncologist, 2009, 14(11): 1131-1138.

15. Taylor J W, Molinaro A M, Butowski N, et al. Clinical trial endpoints for patients with gliomas[J]. Neuro-Oncology Practice, 2017, 4(4): 201-208.

16. Wick W, Gorlia T, Bendszus M, et al. Lomustine and bevacizumab in progressive glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(20): 1954-1963.

17. Weller M, Van Den Bent M, Tonn J C, et al. European Association for Neuro-Oncology (EANO) guideline on the diagnosis and treatment of adult astrocytic and oligodendroglial gliomas[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(6): e315-e329.

 

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